Виброцил (спрей назальный 35.125 мкг/доза+351.25 мкг/доза 15 мл фл. (1) 83 доз) Хелеон Рус АО Россия Делфарм Унинж САС Франция в аптеках города Артёмовского

Фармако-терапевтическая группа противоконгестивное средство

ИНСТРУКЦИЯ
ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
Арфлейда®
Регистрационный номер:
Торговое наименование: Арфлейда®
Международное непатентованное или группировочное наименование: пембролизумаб
Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий
Состав:
1 флакон содержит
действующее вещество: пембролизумаб – 100,0 мг;
вспомогательные вещества: L-гистидин – 1,2 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат – 6,8 мг,
полисорбат-80 – 0,8 мг, сахароза - 280 мг, вода для инъекций - до 4 мл.
Описание
Прозрачный или опалесцирующий от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые средства; моноклональные антитела и их конъюгаты с лекарственными
средствами; ингибиторы PD-1/PDL-1 (белок запрограммированной гибели клеток I/его лиганд).
Код АТХ: L01FF02
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Пембролизумаб – это гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее
взаимодействие между рецептором PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2.
Пембролизумаб является иммуноглобулином изотипа IgG4 каппа с молекулярной массой около 149 кДа.
Механизм действия
PD-1 - это рецептор, являющийся иммунной контрольной точкой, который ограничивает активность Тлимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1
для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического надзора.
Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании
которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PDL2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках. В результате ингибирования связывания
рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические
T-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, реактивирует противоопухолевый
иммунитет.
Антиангиогенный эффект ленватиниба (мультикиназный ингибитор) в комбинации с реактивацией
противоопухолевого эффекта пембролизумаба (анти-РD-1) приводит к большей активации T-клеток
микроокружении опухоли, что помогает преодолеть первичную и приобретенную устойчивость к 

иммунотерапии и может улучшить ответ опухоли по сравнению с терапией только одним из
действующих веществ.
В доклинических моделях на мышах ингибиторы PD-1 в комбинации с мультикиназными ингибиторами
продемонстрировали повышенную противоопухолевую активность по сравнению с терапией только
одним из действующих веществ.
Фармакодинамика
На основании данных моделирования зависимости доза/экспозиция, проведенного для оценки
эффективности и безопасности пембролизумаба, отсутствуют клинически значимые различия в
эффективности и безопасности между режимами дозирования 200 мг или 2 мг/кг каждые 3 недели или
400 мг каждые 6 недель.
В периферической крови пациентов, которые получали пембролизумаб в режиме 2 мг/кг каждые 3 недели
или 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, независимо от применяемого режима дозирования наблюдалось
увеличение процентного содержания активированных (т.е. HLADR+) CD4+ и СD8+T-клеток без
повышения общего числа циркулирующих T-лимфоцитов.
Фармакокинетика
Фармакокинетику пембролизумаба изучали в исследованиях с участием 2993 пациентов с различными
видами злокачественных опухолей, получавших препарат в дозировках от 1 до 10 мг/кг каждые 2 недели,
от 2 до 10 мг/кг каждые 3 недели или 200 мг каждые 3 недели.
Не было обнаружено клинически значимых различий в фармакокинетике пембролизумаба среди
изученных показаний.
Абсорбция (Всасывание)
Препарат Арфлейда® вводится внутривенно, поэтому пембролизумаб немедленно и полностью
становится биодоступным.
Распределение
В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, объем распределения пембролизумаба
в равновесном состоянии незначительный (примерно 6,0 л; коэффициент вариации CV: 20 %). Как и
другие антитела, пембролизумаб не связывается с белками плазмы специфичным путем.
Метаболизм
Пембролизумаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм не влияет на его
клиренс.
Экскреция (Выведение)
Клиренс пембролизумаба (СV%) примерно на 23 % ниже (среднее геометрическое 195 мл/сут. (40 %))
после достижения максимального изменения в равновесном состоянии по сравнению с первой дозой
(252 мл/сут. (37 %)); это снижение клиренса с течением времени не считается клинически значимым.
Среднее геометрическое значение (СV %) для конечного периода полувыведения (Т1/2) составляет 22 дня
(32 %).
При повторном введении каждые 3 недели равновесные концентрации пембролизумаба достигались к 16
неделе, при этом системное накопление было в 2,1 раза выше

Максимальная концентрация (Cmax), минимальная концентрация перед введением следующей дозы (Cmin)
и площадь под кривой «концентрация-время» в равновесном состоянии (AUCss) пембролизумаба
возрастали пропорционально дозе при введении от 2 до 10 мг/кг каждые 3 недели.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Влияние различных ковариат на фармакокинетику пембролизумаба оценивали в популяционном
фармакокинетическом анализе. Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на
клиренс пембролизумаба: возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса, почечная недостаточность легкой или
средней степени тяжести, печеночная недостаточность легкой или средней степени тяжести, масса
опухоли. Взаимосвязь между массой тела и клиренсом подтверждает использование фиксированного
режима дозирования или режима дозирования в зависимости от массы тела для обеспечения адекватного
и схожего контроля экспозиции. Концентрации пембролизумаба при режиме дозирования в зависимости
от массы тела 2 мг/кг каждые 3 недели у пациентов детского возраста (от 2 до 17 лет) сопоставимы с
таковыми у взрослых при таком же режиме дозирования.
Почечная недостаточность
Влияние почечной недостаточности на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном
фармакокинетическом анализе у пациентов с почечной недостаточностью легкой (60 ≤ скорость
клубочковой фильтрации (СКФ) < 90 мл/мин/1,73 м2
) или средней (30 ≤ СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 )
степени тяжести в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ~90 мл/мин/1,73 м2
). Не
выявлены клинически значимые различия в клиренсе пембролизумаба между пациентами с почечной
недостаточностью легкой или средней степени тяжести и с нормальной функцией почек. У пациентов с
тяжелой почечной недостаточностью (15 ≤ СКФ < 30 мл/мин/1,73 м
2
) исследования пембролизумаба не
проводили (см. «Способ применения и дозы»).
Печеночная недостаточность
Влияние нарушения функции печени на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном
фармакокинетическом анализе у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени
тяжести (концентрация общего билирубина (ОБ) от 1,0 до 1,5 раз выше верхней границы нормы (ВГН)
или активность аспартатаминотрансферазы (ACT) выше ВГН и ОБ от 1,5 до 3 раз выше ВГН и любое
значение активности ACT соответственно) при сравнении с пациентами с нормальной функцией печени
(концентрация ОБ и активность ACT ≤ ВГН). Не обнаружено клинически значимых различий в клиренсе
пембролизумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой степени и с нормальной
функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой (концентрация ОБ > 3 раз выше
ВГН и любое значение активности ACT) степени исследования по применению пембролизумаба не
проводили (см. «Способ применения и дозы»). 

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ
Меланома
Препарат Арфлейда® показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с неоперабельной
или метастатической меланомой.
Препарат Арфлейда® в виде монотерапии показан в качестве адъювантной терапии после
хирургического лечения у взрослых пациентов с меланомой III стадии с поражением лимфатических
узлов.
Немелкоклеточный рак легкого
Препарат Арфлейда® показан в комбинации с химиотерапией, включающей препарат платины и
пеметрексед в качестве 1-ой линии терапии у взрослых пациентов с метастатическим
неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) при отсутствии мутаций в генах
эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK).
Препарат Арфлейда® показан в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или альбуминстабилизированным нанодисперсным паклитакселом в качестве 1-ой линии терапии у взрослых
пациентов с метастатическим плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого.
Препарат Арфлейда® показан в качестве монотерапии 1-ой линии у взрослых пациентов с
местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с экспрессией PD-L1 TPS ≥ 1 % опухолевыми
клетками, определяемой валидированным тестом, при отсутствии мутаций в генах EGFR или АLК.
Препарат Арфлейда® показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с
распространенным немелкоклеточным раком легкого с экспрессией PD-L1 TPS ≥ 1 % опухолевыми
клетками, определяемой валидированным тестом, которые ранее получали терапию, включающую
препараты платины. При наличии мутаций в генах EGFR или ALK пациенты должны получить
соответствующую специфическую терапию прежде, чем им будет назначено лечение препаратом
Арфлейда®.
Рак головы и шеи
Препарат Арфлейда® показан в качестве монотерапии 1-ой линии у взрослых пациентов с
метастатическим или неоперабельным рецидивирующим плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ)
с экспрессией PD-L1 (комбинированный показатель позитивности (combined positive score, CPS))
CPS ≥ 1.
Препарат Арфлейда® показан в комбинации с химиотерапией, включающей препарат платины и
5-фторурацил (5-ФУ), в качестве 1-ой линии терапии у взрослых пациентов с метастатическим или
неоперабельным рецидивирующим плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ) с экспрессией PD-L1
CPS ≥ 1.
Препарат Арфлейда® показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с
метастатическим или неоперабельным рецидивирующим ПРГШ с экспрессией PD-L1 TPS ≥ 50 % и
прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины.

Классическая лимфома Ходжкина
Препарат Арфлейда® показан в качестве монотерапии для лечения взрослых и детей в возрасте от 3 лет
и старше с рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомой Ходжкина (кЛХ) после
выполнения аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) или после
одной и более предшествующих линий терапии при наличии противопоказаний к выполнению
аутоТГСК.
Уротелиальный рак
Препарат Арфлейда® показан для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или
метастатическим уротелиальным раком, у которых невозможно проведение химиотерапии, включающей
цисплатин, с экспрессией PD-L1 (комбинированный показатель позитивности (combined positive score,
CPS) ≥10) по данным валидированного теста, а также у пациентов, которым невозможно проведение
химиотерапии любыми препаратами платины, независимо от экспрессии PD-L1.
Препарат Арфлейда® в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с
местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, которые ранее получали
химиотерапию, включающую препараты платины.
Препарат Арфлейда® показан для лечения взрослых пациентов с немышечно-инвазивным раком
мочевого пузыря (РМП) высокого риска при отсутствии ответа на терапию БЦЖ, при наличии
карциномы in-situ (CIS) с папиллярной опухолью и без, которым не может быть проведена цистэктомия
или отказавшимся от ее выполнения.
Рак пищевода
Препарат Арфлейда® показан в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины и
фторпиримидина в качестве 1-ой линии терапии у взрослых пациентов с местнораспространенным
неоперабельным или метастатическим раком пищевода, или НЕR-2 негативной аденокарциномой
пищеводно-желудочного перехода (опухоли с центром от 1 до 5 см выше пищеводно-желудочного
перехода) с экспрессией PD-L1 CPS ≥ 10.
Злокачественные новообразования с высоким уровнем микросателлитной нестабильности
Препарат Арфлейда® в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с
неоперабельными или метастатическими злокачественными новообразованиями с высоким уровнем
микросателлитной нестабильности (МSI-Н), включая нарушения системы репарации ДНК (dММR), при
прогрессировании заболевания после предшествующей терапии в случае отсутствия
удовлетворительных альтернативных вариантов лечения.
Колоректальный рак
Препарат Арфлейда® показан в качестве монотерапии 1-ой линии у взрослых пациентов с
неоперабельным или метастатическим колоректальным раком (КРР) с высокой микросателлитной
нестабильностью (MSI-H) или нарушениями системы репарации ДНК (dММR).

Рак шейки матки
Препарат Арфлейда® показан в комбинации с химиотерапией с бевацизумабом или без него для лечения
взрослых пациентов со стойким, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки с
экспрессией PD-L1 (CPS ≥1) по данным валидированного теста.
Препарат Арфлейда® в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с
рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки с экспрессией PD-L1 (CPS ≥1) по данным
валидированного теста при прогрессировании заболевания на фоне или после проведения химиотерапии.
Почечно-клеточный рак
Препарат Арфлейда® показан в комбинации с акситинибом в качестве 1-ой линии терапии у взрослых
пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР).
Препарат Арфлейда® показан в комбинации с ленватинибом в качестве 1-ой линии терапии у взрослых
пациентов с распространенным ПКР.
Препарат Арфлейда® в качестве монотерапии показан для адъювантной терапии у взрослых пациентов с
ПКР при средне-высоком или высоком риске рецидива (см. «Способ применения и дозы», раздел «Отбор
пациентов») после нефрэктомии или после нефрэктомии и резекции метастатических поражений.
Рак эндометрия
Препарат Арфлейда® показан в комбинации с ленватинибом для лечения взрослых пациентов с
распространенным раком эндометрия в случае отсутствия высокой микросателлитной нестабильности
(MSI-H) или нарушений системы репарации ДНК (dММR) с прогрессированием заболевания после
предшествующей системной терапии в любом режиме, которым не показано хирургическое лечение или
лучевая терапия.
Плоскоклеточный рак кожи
Препарат Арфлейда® показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или метастатическим
плоскоклеточным раком кожи (ПКРК) или местнораспространенным ПКРК, который не может быть
излечен хирургическим методом или лучевой терапией.
Тройной негативный рак молочной железы
Препарат Арфлейда® показан в комбинации с химиотерапией для лечения взрослых пациентов с
неоперабельным местно-рецидивирующим или метастатическим ТНРМЖ с экспрессией PD-L1
(CPS ≥10) по данным валидированного теста.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
? Гиперчувствительность к пембролизумабу или к любому из вспомогательных веществ;
? Беременность;
? Период грудного вскармливания

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
У пациентов, получавших препарат Арфлейда®
, отмечались иммуноопосредованные нежелательные
реакции, включая тяжелые и случаи с летальным исходом (см. «Особые указания»).
ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ
Беременность
Данные о применении пембролизумаба у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования
по изучению влияния пембролизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не
менее, в моделях беременности мышей было показано, что блокада сигнальной системы PD-L I приводит
к снижению толерантности организма матери к плоду и повышению угрозы гибели плода. Эти
результаты указывают на возможный риск (на основании механизма действия) негативного воздействия
на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений, при применении
пембролизумаба во время беременности. Человеческий иммуноглобулин G4 (IgG4) проникает через
плацентарный барьер, а так как пембролизумаб является IgG4, потенциально он может передаваться
через плаценту от матери к развивающемуся плоду. Женщины детородного возраста должны
использовать надежные методы контрацепции во время лечения пембролизумабом и в течение не менее
4 месяцев после последней инфузии пембролизумаба.
Период грудного вскармливания
Нет данных о выделении пембролизумаба в грудное молоко. Пембролизумаб противопоказан в период
грудного вскармливания.
Влияние на фертильность
Клинические данные о возможном влиянии пембролизумаба на репродуктивную функцию отсутствуют.
Несмотря на то, что отдельные исследования токсического действия пембролизумаба на репродуктивную
функцию и внутриутробное развитие не проводились, при исследовании токсичности повторных доз у
обезьян в сроки 1 и 6 месяцев не было обнаружено заметного влияния на репродуктивные органы самцов
и самок.
Способ применения и дозы
Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей.
Отбор пациентов
Если указано в показании к применению, пациентов для лечения препаратом Арфлейда®
следует
отбирать на основании положительной экспрессии PD-L1, статуса опухоли MSI-H или dММR (см.
«Показания к применению»).
Экспрессию PD-L1 следует определять с помощью набора реагентов «PD-L1 IHC 22СЗ pharmDX» или
аналогичного набора.
Статус опухоли MSI-H или dММR следует определять с помощью валидированного теста.
Поскольку у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности влияние предшествующей
химиотерапии на результаты тестирования на статус MSI-H или dMMR не определено, у таких пациентов

рекомендуется проводить тестирование на данные показатели на материале первичной опухоли,
полученном до начала химиотерапии темозоломидом.
При применении пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с ПКР к категории
средне-высокого риска были отнесены опухоли стадии рТ2 с 4-й степенью дифференцировки или
наличием саркоматоидного компонента, а также опухоли стадии рТЗ с любой степенью
дифференцировки, без поражения лимфоузлов (N0) и без отдаленных метастазов (М0). К категории
высокого риска были отнесены опухоли стадии pT4 с любой степенью дифференцировки, N0 и M0, а
также опухоли любой стадии pT с любой степенью дифференцировки, с поражением лимфоузлов и M0.
К категории M1 NED (без признаков заболевания) были отнесены пациенты с метастатическим раком,
которым была проведена полная резекция первичной опухоли и метастатических поражений.
Доза
Рекомендованная доза препарата Арфлейда® у взрослых пациентов составляет 200 мг каждые 3 недели
или 400 мг каждые 6 недель, вводимые внутривенно (в/в) в виде 30-минутной инфузии.
При комбинированной терапии следует смотреть инструкции по медицинскому применению совместно
применяемых лекарственных препаратов. При введении препарата Арфлейда® как части
комбинированной внутривенной химиотерапии препарат Арфлейда®
следует вводить первым.
Для пациентов с ПКР, получающих лечение препаратом Арфлейда®
в комбинации с акситинибом,
следует ознакомиться с режимом дозирования акситиниба в инструкции по медицинскому применению.
В случае совместного применения акситиниба с препаратом Арфлейда® увеличение дозы акситиниба
выше начальной дозы 5 мг можно рассматривать с интервалами 6 или более недель.
Для пациентов с раком эндометрия и ПКР, получающих лечение препаратом Арфлейда®
в комбинации с
ленватинибом, рекомендуемая начальная доза ленватиниба составляет 20 мг перорально один раз в сутки
до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.
Лечение препаратом Арфлейда® проводят до прогрессирования заболевания или развития признаков
неприемлемой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (т.е. первоначальное кратковременное
увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с
последующим уменьшением размера опухоли). Рекомендуется продолжить лечение клинически
стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента
подтверждения прогрессирования заболевания.
Адъювантную терапию у пациентов с меланомой или ПКР препаратом Арфлейда® проводят вплоть до
одного года, или до рецидива заболевания, или до развития признаков неприемлемой токсичности.
Временная или полная отмена лечения
Не рекомендуется уменьшение дозы препарата Арфлейда®
. Временно или полностью отменяют лечение
препаратом Арфлейда® для управления нежелательными реакциями в соответствии с Таблицей 1.

Таблица 1: Рекомендуемые изменения дозы (см. «Особые указания»)
Нежелательные реакции Степень тяжести Изменение дозы
Иммуноопосредованный
пневмонит
Умеренная (2 степень) Временно отменить лечение до
уменьшения нежелательных
реакций до 0-1 степени*
Тяжелая или жизнеугрожающая
(3 или 4 степень) или
рецидивирующая умеренная
(2 степень)
Отменить лечение
Иммуноопосредованный колит Умеренная или тяжелая
(2 или 3 степень)
Временно отменить лечение до
уменьшения нежелательных
реакций до 0-1 степени*
Жизнеугрожающая (4 степень)
или рецидивирующая тяжелая
(3 степень)
Отменить лечение
Иммуноопосредованный
нефрит
Умеренная (2 степень) Временно отменить лечение до
уменьшения нежелательных
реакций до 0-1 степени*
Тяжелая или жизнеугрожающая
(3 или 4 степень)
Отменить лечение
Иммуноопосредованные
эндокринопатии
Тяжелая или жизнеугрожающая
(3 или 4 степень)
Временно отменить лечение до
уменьшения нежелательных
реакций до 0-1 степени*. Для
пациентов с тяжелой (3 степень)
или жизнеугрожающей
(4 степень) степенью
эндокринопатий, которые
улучшаются до 2 степени
тяжести или ниже и
контролируются при помощи
заместительной
гормонотерапии, можно
рассмотреть возможность
продолжения лечения
препаратом Арфлейда®

Иммуноопосредованный
гепатит
В случае увеличения
активности ферментов печени у
пациентов с ПКР, получающих
комбинированную терапию с
акситинибом, см. рекомендации
по режиму дозирования после
этой таблицы.
Увеличение активности АСТ
или АЛТ (от 3 до 5 раз выше
ВГН) или концентрации ОБ (от
1,5 до 3 раз выше ВГН)
Временно отменить лечение до
уменьшения нежелательных
реакций до 0-1 степени *
Увеличение активности АСТ
или АЛТ (выше ВГН > 5 раз)
или концентрации ОБ (выше
ВГН > 3 раз)
Отменить лечение
У пациентов с метастазами в
печени, начавших лечение с
умеренной степенью (2 степень)
повышения АСТ или АЛТ,
если повышение АСТ или АЛТ
≥ 50 % относительно исходных
значений удерживается ≥ 1
недели
Отменить лечение
Иммуноопосредованные
кожные реакции или синдром
Стивенса-Джонсона (ССД) или
токсический эпидермальный
некролиз (ТЭН)
Тяжелые кожные реакции
(3 степень) или подозрение на
ССД или ТЭН
Временно отменить лечение до
уменьшения нежелательных
реакций до 0-1 степени*
Тяжелые кожные реакции
(4 степень) или
подтвержденный ССД или ТЭН
Отменить лечение
Другие иммуноопосредованные
нежелательные реакции
В зависимости от тяжести и
типа реакции (2 или 3 степень)
Временно отменить лечение до
уменьшения нежелательных
реакций до 0-1 степени*
Тяжелый или
жизнеугрожающий (3 или 4
степень) миокардит, энцефалит
или синдром Гийена-Барре
Отменить лечение
Жизнеугрожающая (4 степень)
или рецидивирующая тяжелая
(3 степень)
Отменить лечение
Инфузионные реакции Тяжелая или жизнеугрожающая
(3 или 4 степень)
Отменить лечение
Примечание: оценки токсичности приведены согласно классификации Национального института рака
США (NCI-CTCAE, издание 4);

* При невозможности снижения дозы кортикостероидов ≤ 10 мг преднизона или аналога в сутки в
течение 12 недель, или если токсичность, связанная с лечением, не снижается до 0-1 степени тяжести в
течение 12 недель после введения последней дозы препарата Арфлейда®
, то лечение препаратом
Арфлейда® должно быть отменено.
У пациентов с кЛХ с гематологической токсичностью 4 степени следует временно отменить лечение
препаратом Арфлейда® до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени тяжести.
У пациентов с ПКР, получающих лечение препаратом Арфлейда®
в комбинации с акситинибом:
• Если активность АЛТ или АСТ выше ВГН ≥ 3 раз, но ниже ВГН < 10 раз без концентрации ОБ
выше ВГН ≥ 2 раз, временно отменить лечение и препаратом Арфлейда®
, и акситинибом до
уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени тяжести. Рассмотреть возможность терапии
кортикостероидами. Рассмотреть возможность повторного применения одного лекарственного
препарата или последовательного повторного применения обоих лекарственных препаратов после
разрешения этих нежелательных реакций. В случае повторного применения акситиниба
рассмотреть возможность уменьшения дозы в соответствии с инструкцией по медицинскому
применению акситиниба.
• Если активность АЛТ или АСТ выше ВГН ≥ 10 раз или выше ВГН > 3 раз с концентрацией ОБ
выше ВГН ≥ 2 раз, отменить лечение и препаратом Арфлейда®
, и акситинибом и рассмотреть
возможность терапии кортикостероидами.
Для управления нежелательными реакциями при применении препарата Арфлейда®
в комбинации с
ленватинибом рекомендуется по необходимости прервать прием одного или обоих лекарственных
препаратов или снизить дозу или отменить применение ленватиниба. Следует ознакомиться с
рекомендациями по управлению нежелательными реакциями ленватиниба в инструкции по
медицинскому применению ленватиниба. Снижение дозы препарата Арфлейда® не рекомендуется.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты (≥ 65 лет)
Не сообщалось о различиях в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (≥ 65 лет)
и более молодыми пациентами (< 65 лет). Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
Пациентам с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не
требуется. Лечение препаратом Арфлейда® у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени
не изучалось.
Пациенты с нарушением функции печени
Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не
требуется.
Лечение препаратом Арфлейда® у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не
изучалось.

Меланома глаза
Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата Арфлейда® у
пациентов с меланомой глаза.
Дети
Рекомендованная доза препарата Арфлейда® для лечения детей с кЛХ составляет 2 мг/кг (максимум до
200 мг), вводимая внутривенно (в/в) в виде инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.
Способ применения
Препарат Арфлейда®
следует вводить внутривенно в виде инфузии в течение 30 минут.
Инструкции по приготовлению и введению раствора для инфузий
Приготовление и введение
• Флакон с лекарственным препаратом необходимо хранить в защищенном от света месте.
Не замораживать. Не встряхивать.
• Необходимо довести температуру флакона с препаратом Арфлейда® до комнатной температуры.
• Лекарственные препараты для парентерального введения перед применением должны
проверяться визуально на наличие посторонних частиц и изменение цвета раствора. Препарат
Арфлейда® представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до
светло-желтого цвета. В случае наличия посторонних частиц флакон с препаратом использовать
нельзя.
• Необходимо набрать требуемый объем (до 4 мл, 100 мг) препарата Арфлейда® и перенести в
инфузионный мешок, содержащий 0,9 % раствор хлорида натрия или 5 % раствор глюкозы
(декстрозы), для приготовления разведенного раствора с конечной концентрацией от 1 до 10
мг/мл. Перемешивать разведенный раствор, осторожно переворачивая инфузионный мешок.
• Приготовленный инфузионный раствор не замораживать.
• Препарат не содержит консервантов. Разведенный препарат должен быть использован
немедленно. В случае, если разведенный раствор препарата Арфлейда® не используется
непосредственно после приготовления, его допускается хранить при комнатной температуре
суммарно в течение до 6 часов. Разведенный раствор допускается хранить в холодильнике при
температуре от 2 до 8 °С, при этом общее время от приготовления разведенного раствора до
завершения инфузии не должно превышать 96 часов. После извлечения из холодильника и перед
использованием флаконы и/или инфузионные мешки необходимо довести до комнатной
температуры.
• Разведенный раствор может содержать полупрозрачные или белые белковые частицы.
Инфузионный раствор вводят внутривенно в течение 30 минут через систему для внутривенного
введения с использованием стерильного, апирогенного, с низким связыванием белка фильтра с
диаметром пор от 0,2 до 5 мкм, встроенного или присоединяемого к инфузионной системе.

• Не следует вводить другие лекарственные препараты через ту же инфузионную систему, через
которую вводят препарат Арфлейда®
.
• Следует выбросить любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Краткий обзор профиля безопасности
Применение препарата Арфлейда® наиболее часто связывают с развитием иммуноопосредованных
нежелательных реакций. Большинство из них, включая тяжелые реакции, разрешались после начала
соответствующей терапии или после прекращения применения препарата Арфлейда®
(см. далее
«Описание некоторых нежелательных реакций»). На основании всех зарегистрированных
нежелательных лекарственных реакций далее и в Таблице 2 приведена частота независимо от оценки
исследователем причинно-следственной связи.
Пембролизумаб в качестве монотерапии (см. раздел «Способ применения и дозы»)
Безопасность пембролизумаба при применении в качестве монотерапии изучалась в клинических
исследованиях у 7148 пациентов с распространенной меланомой, меланомой 3-й стадии после
хирургического лечения (адъювантная терапия), НМРЛ, кЛХ, уротелиальным раком, раком головы и
шеи, злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности или
адъювантной терапией ПКР в четырех режимах дозирования (2 мг/кг массы тела каждые 3 недели,
200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели). В этой популяции пациентов
медиана времени наблюдения составила 7,9 месяца (диапазон от 1 дня до 39 месяцев), и наиболее
частыми нежелательными реакциями при применении пембролизумаба были усталость (31 %), диарея
(22 %) и тошнота (21 %). Большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве
монотерапии были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее серьезными нежелательными реакциями были
иммуноопосредованные нежелательные реакции и тяжелые инфузионные реакции (см. «Особые
указания»). Частота возникновения иммуноопосредованных нежелательных реакций была 36,1 % для
всех степеней и 8,9 % для степеней 3-5 для монотерапии пембролизумабом при адъювантном лечении
(n = 1480) и 24,2 % для всех степеней и 6,4 % для степеней 3-5 в терапии метастатических форм рака
(n = 5375). Не было обнаружено новых иммуноопосредованных нежелательных реакций при
адъювантном лечении.
Пембролизумаб в комбинации с химиотерапией (см. раздел «Способ применения и дозы»)
При применении пембролизумаба в комбинации перед началом лечения ознакомьтесь с инструкцией по
применению соответствующих компонентов комбинированной терапии. Безопасность пембролизумаба
при применении в комбинации с химиотерапией изучалась в клинических исследованиях у 3123
пациентов с НМРЛ, ПРГШ, раком пищевода или ТНРМЖ или раком шейки матки в режимах
дозирования 200 мг, 2 мг/кг массы тела или 10 мг/кг массы тела каждые 3 недели. В этой популяции
пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были анемия (55 %), тошнота (54 %), усталость
(38 %), нейтропения (36 %), запор (35 %), алопеция (35 %), диарея (34 %), рвота (28 %) и снижение 

аппетита (27 %). Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с
НМРЛ составила 67 % при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 66 % при
применении только химиотерапии, у пациентов с ПРГШ составила 85 % при применении
пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 84 % при применении химиотерапии в комбинации с
цетуксимабом, у пациентов с раком пищевода составила 86 % при применении пембролизумаба в
комбинации с химиотерапией и 83 % при применении только химиотерапии, у пациентов с ТНРМЖ
составила 80 % при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 77 % при применении
только химиотерапии и у пациентов с раком шейки матки составила 82 % при применении
пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 75 % при применении только химиотерапии.
Пембролизумаб в комбинации с ингибитором тирозинкиназы (ИТК) (см. раздел «Способ применения и
дозы»)
При применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом перед началом
лечения ознакомьтесь с инструкциями по применению акситиниба или ленватиниба. Для
дополнительной информации по безопасности ленватиниба ознакомьтесь с инструкцией по применению
ленватиниба. Для дополнительной информации по безопасности акситиниба при повышенной
активности ферментов печени см. также раздел «Особые указания».
Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с акситинибом или ленватинибом при
распространенном ПКР и в комбинации с ленватинибом при распространенном раке эндометрия
изучалась в клинических исследованиях у 1456 пациентов с распространенным ПКР или
распространенным раком эндометрия в режиме дозирования 200 мг пембролизумаба каждые 3 недели и
либо 5 мг акситиниба два раза в день, либо 20 мг ленватиниба один раз в сутки соответственно. В этой
популяции пациентов наиболее частыми нежелательными явлениями были диарея (58 %), повышение
артериального давления (54 %), гипотиреоз (46 %), усталость (41 %), снижение аппетита (40 %), тошнота
(40 %), артралгия (30 %), рвота (28 %), снижение веса (28 %), дисфония (28 %), боль в животе (28 %),
протеинурия (27 %), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (26 %), сыпь (26 %), стоматит
(25 %), запор (25 %), скелетно-мышечная боль (23 %), головная боль (23 %) и кашель (21 %). Частота
возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с ПКР составила 80 % при
применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом и 71 % при монотерапии
сунитинибом. Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с раком
эндометрия составила 89 % при применении пембролизумаба в комбинации с ленватинибом и 73 % при
применении только химиотерапии.
Табличный перечень нежелательных реакций
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях пембролизумаба при
применении в качестве монотерапии, или в комбинации с химиотерапией, или с другими
противоопухолевыми препаратами или сообщенные в рамках пострегистрационного использования
препарата Арфлейда®
, перечислены в Таблице 2.
Эти реакции представлены по системно-органным классам и частоте. Частоты указаны по следующим
категориям: 

очень часто (≥ 1/10);
часто (≥ 1/100, но < 1/10);
нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100);
редко (≥ 1/10000, но < 1/1000);
очень редко (< 1/10000)
частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
В каждой частотной группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания серьезности.
Нежелательные реакции, возникающие при применении только пембролизумаба или компонентов
комбинированной терапии, принимаемых по отдельности, могут возникать при их совместном
применении, даже если в клинических исследованиях комбинированной терапии о данных реакциях не
сообщалось. Для дополнительной информации по безопасности при применении пембролизумаба в
комбинированной терапии ознакомьтесь с инструкциями по применению соответствующих компонентов
комбинированной терапии.
Таблица 2: Нежелательные реакции у пациентов, получавших терапию препаратом Арфлейда®*
Монотерапия
В комбинации с
химиотерапией
В комбинации с
акситинибом или
ленватинибом
Инфекции и инвазии
Очень
часто
инфекции мочевыводящих
путей
Часто пневмония пневмония пневмония
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень
часто
анемия анемия, нейтропения,
тромбоцитопения,
лейкопения
анемия
Часто тромбоцитопения,
нейтропения, лимфопения
фебрильная нейтропения,
лимфопения
нейтропения, лейкопения,
тромбоцитопения,
лимфопения
Нечасто лейкопения, эозинофилия эозинофилия эозинофилия
Редко иммунная
тромбоцитопения,
гемолитическая анемия,
истинная эритроцитарная
аплазия,
гемофагоцитарный
лимфогистиоцитоз
гемолитическая анемия,
иммунная
тромбоцитопения

Нарушения со стороны иммунной системы
Часто инфузионная реакцияa инфузионная реакцияa инфузионная реакцияa
Нечасто саркоидоз
Редко саркоидоз
Частота
неизвестна
отторжение трансплантата
солидного органа
Эндокринные нарушения
Очень
часто
гипотиреозb
гипотиреозb
гипотиреоз
Часто гипертиреоз недостаточность функции
надпочечниковс
,
тиреоидитd
, гипертиреозе
недостаточность функции
надпочечниковс
,
гипертиреоз, тиреоидитd
Нечасто недостаточность функции
надпочечниковc
,
гипофизитf
, тиреоидитd
гипофизитf
гипофизитf
Редко гипопаратиреоз гипопаратиреоз гипопаратиреоз
Нарушения метаболизма и питания
Очень
часто
снижение аппетита гипокалиемия, снижение
аппетита
снижение аппетита
Часто гипонатриемия,
гипокалиемия,
гипокальциемия
гипонатриемия,
гипокальциемия
гипонатриемия,
гипокалиемия,
гипокальциемия
Нечасто сахарный диабет 1 типаg
сахарный диабет 1 типаg
сахарный диабет 1 типаg
Психические нарушения
Очень
часто
бессонница
Часто бессонница бессонница
Нарушения со стороны нервной системы
Очень
часто
головная боль периферическая
нейропатия, головная боль,
головокружение, дисгевзия
головная боль, дисгевзия
Часто головокружение,
периферическая
нейропатия, апатичность,
дисгевзия
апатичность головокружение,
периферическая
нейропатия,
апатичность

Нечасто эпилепсия энцефалитh
, эпилепсия миастенический синдромi
,
энцефалитh
Редко синдром Гийена-Барреj
,
энцефалитh
, миелитk
,
миастенический синдромi
,
менингит (асептический)l
,
неврит зрительного нерва
синдром Гийена-Барреj
,
миастенический синдром
неврит зрительного нерва
Нарушения со стороны органа зрения
Часто сухой глаз сухой глаз сухой глаз
Нечасто увеитm увеитm
Редко синдром Фогта-КоянагиХарада
увеитm синдром Фогта-КоянагиХарада
Нарушения со стороны сердца
Часто аритмия† (включая
фибрилляцию предсердий)
аритмия†
(включая
фибрилляцию предсердий)
аритмия†
(включая
фибрилляцию предсердий)
Нечасто миокардит,
перикардиальный выпот,
перикардит
миокардитn
,
перикардиальный выпот,
перикардит
миокардит,
перикардиальный выпот
Нарушения со стороны сосудов
Очень
часто
повышение артериального
давления
Часто повышение артериального
давления
повышение артериального
давления
Нечасто васкулитo
васкулитo
Редко васкулито
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень
часто
одышка, кашель одышка, кашель одышка, кашель
Часто пневмонитp пневмонитp пневмонитp
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень
часто
диарея, боль в животеq
,
тошнота, рвота, запор
тошнота, диарея, рвота,
боль в животеq
, запор
диарея, боль в животеq
,
тошнота, рвота, запор
Часто колитr
, сухость во рту колитr
, гастрит, сухость во
рту
колитr
, панкреатитs
,
гастрит, сухость во рту

Нечасто панкреатитs
, гастрит,
изъязвление стенки
желудочно-кишечного
трактаt
панкреатитs
, изъязвление
стенки желудочнокишечного трактаt
изъязвление стенки
желудочно-кишечного
трактаt
Редко перфорация тонкого
кишечника
перфорация тонкого
кишечника
перфорация тонкого
кишечника
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто гепатитu
гепатитu
Нечасто гепатитu
Редко склерозирующий холангит склерозирующий холангитv
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень
часто
сыпьw
, зудx
алопеция, зудх
, сыпьw
, зудх
, сыпьw
Часто тяжелые кожные реакцииy
,
эритема, дерматит, сухость
кожи, витилигоz
, алопеция,
экзема, акнеиформный
дерматит
тяжелые кожные реакцииy
,
эритема, акнеиформный
дерматит, дерматит,
сухость кожи, экзема
тяжелые кожные реакцииу
,
дерматит, сухость кожи,
эритема, акнеиформный
дерматит, алопеция
Нечасто псориаз, лихеноидный
кератозаа, папула,
изменения цвета волос
псориаз, лихеноидный
кератозаа
, витилигоz
, папула
экзема, лихеноидный
кератозаа, псориаз,
витилигоz
, папула,
изменения цвета волос
Редко синдром СтивенсаДжонсона, узловатая
эритема, токсический
эпидермальный некролиз
синдром СтивенсаДжонсона, узловатая
эритема, изменения цвета
волос
токсический
эпидермальный некролиз,
синдром СтивенсаДжонсона
Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани
Очень
часто
скелетно-мышечная больbb
,
артралгия
артралгия, скелетномышечная больbb
, миозитcc
артралгия, скелетномышечная больbb, миозитcc
,
боль в конечности
Часто боль в конечности,
миозитсс, артритdd
боль в конечности, артритdd артритdd
Нечасто теносиновитее теносиновитее теносиновитее
Редко синдром Шегрена синдром Шегрена синдром Шегрена
арушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто острое повреждение почек нефритff
Нечасто нефритff нефритff
, неинфекционный
цистит
Редко неинфекционный цистит неинфекционный цистит
Общие нарушения и реакции в месте введения
Очень
часто
усталость, астения, отекgg
,
пирексия
усталость, астения,
пирексия, отекgg
усталость, астения, отекgg
,
пирексия
Часто гриппоподобное
заболевание, озноб
гриппоподобное
заболевание, озноб
гриппоподобное
заболевание, озноб
Лабораторные и инструментальные данные
Очень
часто
повышение активности
АЛТ, повышение
активности АСТ
повышение активности
липазы, повышение
активности АЛТ,
повышение активности
АСТ, повышение
концентрации креатинина в
крови
Часто повышение активности
АЛТ, повышение
активности АСТ,
повышение активности
щелочной фосфатазы в
крови, гиперкальциемия,
повышение концентрации
билирубина в крови,
повышение концентрации
креатинина в крови
повышение концентрации
креатинина в крови,
повышение активности
щелочной фосфатазы в
крови, гиперкальциемия,
повышение концентрации
билирубина в крови
повышение активности
амилазы, повышение
концентрации билирубина
в крови, повышение
активности щелочной
фосфатазы в крови,
гиперкальциемия
Нечасто повышение активности
амилазы
повышение активности
амилазы
*Частота нежелательных реакций, перечисленных в Таблице 2, может быть связана не только с применением
пембролизумаба в качестве монотерапии, но и с основным заболеванием или с другими лекарственными
препаратами, используемыми в комбинированной терапии.
†На основании стандартных запросов в базу данных нежелательных реакций, включающих брадиаритмии и
тахиаритмии.
Следующие термины представляют собой группу взаимосвязанных событий, которые описывают медицинское
состояние, а не одно событие:

a. инфузионные реакции (гиперчувствительность к лекарственному препарату, анафилактическая реакция,
анафилактоидная реакция, гиперчувствительность, инфузионная реакция гиперчувствительности, синдром
высвобождения цитокинов и сывороточная болезнь);
b. гипотиреоз (микседема или иммуноопосредованный гипотиреоз);
c. недостаточность функции надпочечников (болезнь Аддисона, острая недостаточность коры надпочечников,
вторичная недостаточность коры надпочечников);
d. тиреоидит (аутоиммунный тиреоидит, заболевание щитовидной железы и острый тиреоидит);
e. гипертиреоз (Базедова болезнь);
f. гипофизит (гипопитуитаризм, лимфоцитарный гипофизит);
g. сахарный диабет 1 типа (диабетический кетоацидоз);
h. энцефалит (аутоиммунный энцефалит, неинфекционный энцефалит);
i. миастенический синдром (миастения гравис, включая обострение);
j. синдром Гийена-Барре (аксональная нейропатия и демиелинизирующая полинейропатия);
k. миелит (поперечный миелит);
l. менингит асептический (менингит, менингит неинфекционный);
m. увеит (хориоретинит, воспаление радужной оболочки глаза и иридоциклит);
n. миокардит (аутоиммунный миокардит);
o. васкулит (васкулит ЦНС, аортит, гигантоклеточный артериит);
p. пневмонит (интерстициальное заболевание легких, пневмония организующаяся, иммуноопосредованный
пневмонит и иммуноопосредованное заболевание легких);
q. боль в животе (дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота);
r. колит (колит микроскопический, энтероколит, геморрагический энтероколит, аутоиммунный колит и
иммуноопосредованный энтероколит);
s. панкреатит (аутоиммунный панкреатит, острый панкреатит и иммуноопосредованный панкреатит);
t. изъязвление стенки желудочно-кишечного тракта (язва желудка и дуоденальная язва);
u. гепатит (аутоиммунный гепатит, иммуноопосредованный гепатит, лекарственное повреждение печени и
острый гепатит);
v. склерозирующий холангит (иммуноопосредованный холангит);
w. зуд (крапивница, папулезная крапивница и зуд половых органов);
x. сыпь (эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, макулезная сыпь, макулезно-папулезная сыпь, папулезная
сыпь, зудящая сыпь, везикулярная сыпь и сыпь на половых органах);
y. тяжелые кожные реакции (эксфолиативная сыпь, пемфигус и любое из следующих явлений ≥3 степени
тяжести: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, ушиб, пролежень, буллезный дерматит,
эксфолиативный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, дерматит псориазиформный,
медикаментозная сыпь, мультиформная эритема, желтуха, красный плоский лишай, красный плоский лишай
рта, пемфигоид, зуд, генитальный зуд, сыпь, эритематозная сыпь, макулёзно-папулёзная сыпь, зудящая сыпь,
пустулезная сыпь, повреждение кожи, некроз кожи и токсические высыпания на коже);
z. витилиго (депигментация кожи, гипопигментация кожи и гипопигментация век);
aa. лихеноидный кератоз (красный плоский лишай и склероатрофический лишай);
bb. скелетно-мышечная боль (скелетно-мышечный дискомфорт, боль в спине, скелетно-мышечная скованность,
скелетно-мышечная боль в грудной клетке и кривошея);

cc. миозит (миалгия, миопатия, некротизирующий миозит, полимиалгия ревматическая и рабдомиолиз);
dd. артрит (отек суставов, полиартрит и суставной выпот);
ee. теносиновит (тендинит, синовит и боль в сухожилиях);
ff. нефрит (аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит и почечная недостаточность, острая
почечная недостаточность или острое повреждение почек с признаками нефрита, нефротический синдром,
гломерулонефрит и мембранозный гломерулонефрит);
gg. отек (отек периферический, генерализованный отек, гиперволемия, задержка жидкости, отек век и отек губ,
отек лица, локализованный отек и периорбитальный отек).
Описание некоторых нежелательных реакций
Данные для следующих иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на информации у
пациентов, получавших пембролизумаб в клинических исследованиях в четырех режимах дозирования
(2 мг/кг массы тела каждые 3 недели, 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели или 200 мг каждые
3 недели). Рекомендации по ведению пациентов с указанными нежелательными реакциями описаны в
разделе «Особые указания».
Иммуноопосредованные нежелательные реакции (см. «Особые указания»)
Иммуноопосредованные пневмонит
У 314 (4,4 %) пациентов, получивших пембролизумаб, развился пневмонит, в том числе 2, 3, 4 или
5 степени тяжести у 138 (1,9 %), 80 (1,1 %), 19 (0,3 %) и 9 (0,1 %) пациентов соответственно. Медиана
времени до начала развития пневмонита составила 3,7 месяца (диапазон от 2 дней до 27,2 месяца).
Медиана продолжительности составила 2,0 месяца (диапазон от 1 дня до 51,0+ месяца). Пневмонит
развивался наиболее часто у пациентов, которым проводили лучевую терапию органов грудной клетки в
анамнезе (8,1 %), чем у пациентов, которым ранее не проводили лучевую терапию органов грудной
клетки (4,1 %). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с пневмонитом потребовалось у 129
(1,8 %) пациентов. Пневмонит разрешился у 188 пациентов, в 6 случаях наблюдались осложнения.
У пациентов с НМРЛ развился пневмонит в 160 (5,7 %) случаях, в том числе 2, 3, 4 или 5 степени тяжести
у 62 (2,2 %), 47 (1,7 %), 14 (0,5 %) и 10 (0,4 %) пациентов соответственно.
У пациентов с НМРЛ, которым проводили лучевую терапию в анамнезе, пневмонит развился в 8,9 %
случаев. У пациентов с кЛХ частота развития пневмонита (все степени тяжести) была в диапазоне от
5,2 % до 10,8 % в исследованиях у пациентов с кЛХ KEYNOTE-087 (n = 210) и KEYNOTE-204 (n = 148)
соответственно.
Иммуноопосредованный колит
У 140 (2,0 %) пациентов, получивших пембролизумаб, развился колит, в том числе 2, 3 или 4 степени
тяжести у 42 (0,6 %), 74 (1,0 %) и 6 (0,1 %) пациентов соответственно. Медиана времени до начала
развития колита составила 4,7 месяца (диапазон от 2 дней до 24,3 месяца). Медиана продолжительности
составила 1,0 месяц (диапазон от 1 дня до 45,2+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи
с колитом потребовалось у 41 (0,6 %) пациентов. Колит разрешился у 115 пациентов, в 2 случаях
наблюдались осложнения. У пациентов с КРР, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии

(n = 153), частота развития колита составила 6,5 % (все степени тяжести) с 2,0 % 3 степени тяжести и
1,3 % 4 степени тяжести.
Иммуноопосредованный гепатит
У 70 (1,0 %) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гепатит, в том числе 2, 3 или 4 степени
тяжести у 11 (0,2 %), 47 (0,7 %) и 8 (0,1 %) пациентов соответственно. Медиана времени до начала
развития гепатита составила 3,9 месяца (диапазон от 8 дней до 26,3 месяца). Медиана продолжительности
составила 1,2 месяца (диапазон от 1 дня до 22,5+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в
связи с гепатитом потребовалось у 29 (0,4 %) пациентов. Гепатит разрешился у 54 пациентов.
Иммуноопосредованный нефрит
У 30 (0,4 %) пациентов, получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, развился нефрит, в том
числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 8 (0,1 %), 16 (0,2 %) и 2 (< 0,1 %) пациентов соответственно. Медиана
времени до начала развития нефрита составила 4,6 месяца (диапазон от 12 дней до 21,4 месяца). Медиана
продолжительности составила 6,9 месяца (диапазон от 6 дней до 28,2 месяца). Прекращение терапии
пембролизумабом в связи с нефритом потребовалось у 13 (0,2 %) пациентов. Нефрит разрешился у
18 пациентов, в 5 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ,
получивших терапию пембролизумабом в комбинации с химиотерапией, включающей пеметрексед и
препарат платины (n = 488), частота развития нефрита составила 1,4 % (все степени тяжести) с частотой
0,8 % для 3 степени тяжести и 0,4 % для 4 степени тяжести.
Иммуноопосредованные эндокринопатии
У 62 (0,9 %) пациентов, получивших пембролизумаб, развилась недостаточность функции
надпочечников, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 27 (0,4 %), 27 (0,4 %) и 4 (0,1 %) пациентов
соответственно. Медиана времени до начала развития недостаточности функции надпочечников
составила 5,5 месяца (диапазон от 1 дня до 23,7 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута
(диапазон от 3 дней до 40,1+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с
недостаточностью функции надпочечников потребовалось у 5 (0,1 %) пациентов. Недостаточность
функции надпочечников разрешилась у 24 пациентов, в 10 случаях наблюдались осложнения.
У 40 (0,6 %) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипофизит, в том числе 2, 3 или 4 степени
тяжести у 15 (0,2 %), 21 (0,3 %) и 1 (<0,1 %) пациентов соответственно. Медиана времени до начала
развития гипофизита составила 5,9 месяца (диапазон от 1 дня до 17,7 месяца). Медиана
продолжительности составила 3,3 месяца (диапазон от 3 дней до 48,1+ месяца). Прекращение терапии
пембролизумабом в связи с гипофизитом потребовалось у 10 (0,1 %) пациентов. Гипофизит разрешился
у 19 пациентов, в 8 случаях наблюдались осложнения.
У 344 (4,8 %) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипертиреоз, в том числе 2 или 3 степени
тяжести у 93 (1,3 %) и 8 (0,1 %) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития
гипертиреоза составила 1,4 месяца (диапазон от 1 дня до 23,2 месяца). Медиана продолжительности
составила 1,6 месяца (диапазон от 4 дней до 43,1+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в
связи с гипертиреозом потребовалось у 3 (< 0,1%) пациентов. Гипертиреоз разрешился у 282 (82,0 %)
пациентов, в 11 случаях наблюдались осложнения. В адъювантном исследовании пациентов с ПКР и

меланомой, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии при адъювантном лечении (n = 1480),
частота развития гипертиреоза составила 10,9 %, большая часть которого была 1 или 2 степени тяжести.
У 856 (12,0 %) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипотиреоз, в том числе 2 или 3 степени
тяжести у 630 (8,8 %) и 8 (0,1 %) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития
гипотиреоза составила 3,4 месяца (диапазон от 1 дня до 25,9 месяца). Медиана продолжительности не
была достигнута (диапазон от 2 дней до 62,9+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи
с гипотиреозом потребовалось у 4 пациентов (< 0,1 %). Гипотиреоз разрешился у 199 (23,2 %) пациентов,
в 16 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с кЛХ (n = 389) частота развития гипотиреоза
составила 17 %, все случаи были 1 или 2 степени тяжести. У пациентов с ПРГШ, (n = 909), получивших
пембролизумаб в качестве монотерапии, частота развития гипотиреоза составила 16,1 % (все степени
тяжести) с частотой 0,3 % для 3 степени тяжести. У пациентов с ПРГШ (n = 276), получивших
пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, включавшей препарат платины и 5-ФУ, частота развития
гипотиреоза составила 15,2 %, все случаи были 1 или 2 степени тяжести. У пациентов, получавших
лечение пембролизумабом в комбинации с акситинибом и ленватинибом (n = 1456), частота развития
гипотиреоза была 46,2 % (все степени тяжести) с долей 0,8 % 3 и 4 степеней тяжести. У пациентов с ПКР
и меланомой, получавших пембролизумаб в виде монотерапии при адъювантном лечении (n = 1480),
частота возникновения гипотиреоза была 17,7 %, большая часть которого была 1 или 2 степени тяжести.
Иммуноопосредованные кожные нежелательные реакции
У 116 (1,6 %) пациентов, получивших пембролизумаб, развились иммуноопосредованные тяжелые
кожные реакции, в том числе 2, 3 или 5 степени тяжести у 11 (0,2 %), 91 (1,3 %) и 1 (< 0,1 %) пациентов
соответственно. Медиана времени до